Sam, Clover et Alex, étudiantes à l'université Mali U, sont à la fois fun, courageuses, inventives et un brin fashion victimes. Mais elles sont surtout les Totally Spies, espionnes du Woohp - le World Office Of Human Protection ! Équipées de gadgets hyper hi-tech comme le Com-poudrier, elles vont relever mille défis. Mais leur meilleure arme, c'est l'amitié !